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卵巢早衰

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卵巢早衰的症状表现
  症状
  1.闭经分为原发闭经和继发闭经,继发闭经发生在40岁之前。通过对大样本的POF患者的调查发现闭经之前并没有特征性的月经异常的先兆。有的人是在规律的月经后突然闭经,有的是停避孕药或分娩以后闭经,有的则在闭经之前表现为月经周期及经期的紊乱。
  2.不孕部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就诊和苦恼的主要原因。有原发不孕和继发不孕,所以建议有卵巢早衰家族史者应尽早计划怀孕。
  3.低雌激素症状原发闭经者低雌激素症状(潮热和/或性交困难等)少见(22.2%),如果有也大多与既往用过雌激素替代治疗有关,继发闭经者低雌激素症状常见(85.6%)。这与低雌激素症状是由雌激素撤退引起的理论相一致。这些低雌激素症状还包括萎缩性阴道炎和尿频、尿痛等萎缩性尿道炎。
  4.伴发的自身免疫性疾病的表现如Addison’s病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。另外还有肾上腺功能不全的隐匿症状,如近期体重的减轻、食欲减退、不明确的腹部疼痛、衰弱、皮肤色素沉着加重和嗜盐。
  5.卵巢功能间断的自然恢复1982年Rebar等报道26例以单次FSH>40IU/L诊断POF的患者,其中9例有卵泡功能,5例有排卵,1例妊娠。从而强调以单次FSH>40IU/L作为卵泡衰竭的证据是错误的。随后的多个研究证实染色体正常的POF患者仍有间断的卵巢功能恢复(包括有2次或2次以上的FSH升高者)。阴道B超可发现30~40%的患者有卵泡结构,以血清E2>50pg/mL为标准则50%患者有卵泡功能,以血清P>3ng/mL为标准则20%患者有排卵。所以,卵巢早衰并不等于卵巢功能的完全丧失,短暂的或间断的卵巢功能的恢复是可能的。POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕。

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卵巢早衰的治疗
  雌孕激素替代治疗(HRT)
  雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的,即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩(为赠卵胚胎移植作准备),又可以预防远期并发症(骨质疏松、老年性痴呆症等)、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险,如子宫内膜癌和乳腺癌的发生,但研究表明孕激素每月应用时间大于10d时的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零,而乳腺癌的风险略有增加,但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前,应进行个体化的利弊权衡,并进行必要的监测和随访。HRT的最新观点认为孕激素的应用会增加乳腺癌的风险,但不用孕激素又会增加子宫内膜癌的风险,所以对于没有生育要求的POF患者,可以应用经皮吸收的雌激素贴片,没有肝脏的首过效应从而减少对肝功能的损害,同时带孕激素的宫内环减少内膜癌的风险又不增加乳腺癌的风险,两全其美。对于已经切除子宫的POF患者,则可仅应用雌激素的皮肤贴片,不必用孕激素。
  促排卵治疗
  文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道,治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素(主要是FSH)至较低水平(<20IU/L)后,予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测,要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低,颗粒细胞表面FSH受体增多,增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例对照研究发现这种治疗与HRT相比并没有显著性差异,vanKasteren认为妊娠稍增多与密切的监测和指导同房有关,也可以用自然的间断卵巢功能的恢复来解释。所以我们没有足够的理由来盲目地推荐患者使用促性腺激素促排卵。更正确的做法应该是叮嘱患者在感觉有雌激素增多的症状时(如阴道分泌物增多,乳房胀疼等)来医院做卵泡监测,如发现有优势卵泡,根据患者病情可积极采取措施指导同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF,及时抓住这个可遇不可求、来之不易的机会。
  免疫治疗
  因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因,所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。但vanKasteren的随机对照研究发现肾上腺皮质激素并没有影响卵巢对促性腺激素的反应性,所以他认为以前免疫抑制治疗成功的个例报道可能只是与卵巢的自然恢复巧合而已。到目前为止,还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用,也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案,而免疫抑制治疗可引起严重副作用,所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。
  DHEA治疗
  DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌,20%由卵巢分泌,30%由外周DHEAS转化而来,体内每天产生6-8mg,血浓度为3-35nmol/L,其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质,DHEA的含量高低影响这些激素的水平。
  DHEA副作用很小,若用大剂量,则有痤疮,面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于它的安全性,一篇DHEA应用50mg/d共52周的随机双盲研究未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响,而且未发现对子宫内膜有负面影响。
  DHEA应在生殖专家的指导下应用,应掌握应用的剂量和期限。一般50-75mg/d,应用2-4个月,一旦妊娠应停药。将来需进行更大样本的随机对照研究来证实这些结果。
  赠卵胚胎移植术
  1984年Lutjen等报道了世界第一例卵巢早衰卵母细胞赠送获得成活新生儿,为POF患者提供了获得生育的途径。到目前为止,赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效的治疗。但目前世界上各个治疗中心普遍存在卵母细胞来源困难的问题,我国卫生部规定今后赠卵的来源仅限于辅助生育技术获得的剩余卵母细胞,所以赠卵来源就更为局限了。Remohi等的研究发现适当延长雌激素替代的时间等待IVF的剩余赠卵并不影响成功率。这也明显减少受卵者的周期取消率(改为冻存胚胎),增加新鲜胚胎移植的几率。
  卵巢移植
  2004年10月DonnezJ等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎。随后几年有多个卵巢冻存和移植成功并妊娠分娩的报道。2008年一篇文献报道单卵双胎间卵巢移植:8例接受冻存组织的移植,7例新鲜皮质移植(1例3年后接受冻存组织移植,因初次移植已无功能)。所有接受移植者77-142天后出现有排卵的月经周期和正常的月经第3天血FSH水平。6例自然怀孕(1例怀孕2次),2例已分娩健康婴儿,3例妊娠中。移植物功能最长持续36个月(有一次分娩和一次流产)。卵巢功能的恢复新鲜移植与解冻移植无明显差别。

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常服紧急避孕药可致卵巢早衰滥服紧急避孕药易致卵巢早衰

口服激素类避孕药(合成雌激素)和卵巢早衰的关系
  激素类避孕药物(合成雌激素)相比天然雌激素更能影响正常的排卵模式、卵子输送及受精细胞的植入。可以抑制、延迟排卵和抑制子宫内膜,从而影响卵巢正常的功能。有时,为了避孕,有许多年青女性会有意使用合成雌激素。
  最常用也最为人们熟知的就是“口服避孕药”或“合成口服避孕药”比如“妈富隆”“达英-35”等。
  不同剂量的合成雌激素,即把乙炔基雌激素与类似于天然孕激素的不同类型的孕激素合成在一起,被用来抑制排卵。偶尔,抑制物的过量使用会造成妇女暂时或永久不孕,甚至会造成提前绝经-卵巢功能早衰。
  理论上讲,口服避孕类药物中的孕激素在抑制排卵的能力及影响绝经的潜在性方面有所不同。
  因此,即使口服避孕药的目的是抑制排卵,但却会使妇女停药后不能重新恢复卵巢正常功能,恢复排卵和正常的月经周期。反过来,也会造成更年期提前,使女子提早出现卵巢早衰。
  多年临床治疗不孕不育患者病例总结来看,有许多女性由于服用达英-35、妈富隆、倍美力、补佳乐和黄体酮,或促排卵药物:克罗米芬、HCG等等用量过大,用药疗程过长,停药后出现闭经再用黄体酮催经,久而久之,使卵巢自身分泌雌孕激素能力逐渐下降而造成卵巢萎缩;以16岁左右开始做人工周期的小女生最为多见,希望父母多了解女性生理知识,不要发现孩子月经延长就用激素药物做人工周期,以导致孩子提早卵巢衰老。即影响以后女性特征的保持,也会造成育龄期不孕。

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